Planegg/Martinsried – 18.09.2023 – Die Medigene AG (Medigene oder das „Unternehmen“, FWB: MDG1, Prime Standard), ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, gibt heute bekannt, dass es seinen Leitkandidaten für MDG2011 ausgewählt hat, eine T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell-(TCR-T) Therapie, die gegen KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) G12V mit HLA-A*11 gerichtet ist und in Kombination mit der PD1-41BB kostimulatorischen Switch-Protein- Technologie des Unternehmens entwickelt wird.
Medigenes End-to-End (E2E) -Plattform hat erfolgreich nicht nur einen, sondern drei KRAS G12V-HLA-A*11 TCRs entwickelt, von denen jeder unterschiedliche, multiple HLA-A*11-Subtyp-Erkennungsmuster aufweist, die über die Auswahlkriterien des Unternehmens für hochspezifische, sensitive und potenziell sicherere (highly specific, sensitive and potentially safer, kurz 3S) TCRs hinausgehen. Nach Anwendung der firmeneigenen Algorithmen zur Bewertung der individuellen Eigenschaften jedes der 3S TCRs, einschließlich Peptidspezifität, Tumorzellenerkennung und unspezifische Off-Target-Toxizität, hat das Unternehmen einen der 3S TCRs als Leitkandidaten für die präklinische Phase des MDG2011-Programms von Medigene ausgewählt.
„Der einzigartige Ansatz unserer E2E-Plattform zur Generierung und Optimierung von 3S TCRs hat die Erwartungen erneut übertroffen. Wir waren sehr erfreut, dass wir einen Leitkandidaten aus drei starken Kandidaten für unser MDG2011-Programm gegen KRAS G12V-A11 auswählen konnten“, sagte Dr. Selwyn Ho, Vorstandsvorsitzender von Medigene.
„Die Auswahl dieses ersten mKRAS (mutiertes KRAS) Leit-TCRs ist ein weiterer Beleg für unsere Fähigkeit, 3S TCRs sowohl für Neoantigene als auch für Krebs-Testis-Antigene zu entwickeln. Wir sind nach wie vor davon überzeugt, dass unser Ansatz, alle unsere TCRs mit kostimulatorischen PD1-41BB- oder CD40L-CD28-Switch-Proteinen zu kombinieren, durchweg erstklassige TCR-T-Therapien hervorbringen wird, die zu verbesserten Behandlungsergebnissen für Patienten mit schwer zu behandelnden soliden Tumoren führen werden. Wir freuen uns darauf, die ersten präklinischen Daten zu MDG2011 auf kommenden wissenschaftlichen Konferenzen im letzten Quartal 2023 zu präsentieren.“
Die unternehmenseigene E2E-Plattform generiert weiterhin 3S TCRs mit einzigartigen Eigenschaften, die das Potenzial der TCR-T-Therapien von Medigene um zusätzliche Aspekte erweitern und die Forschungsaktivitäten des Unternehmens bestätigen. Ein Beispiel dafür ist die Identifizierung eines TCR-Kandidaten, der bispezifisch sowohl die KRAS G12V- als auch die G12C-Mutation erkennt. Durch gezielte Forschung wird es zukünftig möglich sein, einen optimalen KRAS G12C-spezifischen TCR zu identifizieren. Die beiden verbleibenden KRAS G12V-A11 TCRs, die nicht für das MDG2011-Programm ausgewählt wurden, werden der KRAS-TCR-Bibliothek von Medigene für potenzielle künftige Programme hinzugefügt, die die Produktidee mit dem Profil der einzelnen TCRs in Einklang bringen. Für jeden der drei TCRs wurden Patente angemeldet.
MDG2011 ist das erste Programm der Pipeline-Erweiterung von Medigene um eine Bibliothek von Neoantigenen (auch bekannt als onkogene Treibermutationen), die mehrere KRAS-Mutationen und HLAs (humane Leukozytenantigene) umfasst. Diese beinhalten unter anderem:
– KRAS G12V-HLA-A*11 (MDG2011)
– KRAS G12V-HLA-A*03 (MDG2012)
– KRAS G12D-HLA-A*11 (MDG2021)
Diese TCRs werden mit dem PD1-41BB und/oder den kostimulatorischen CD40L-CD28-Switch-Proteinen kombiniert, um die Infiltration, Proliferation, Persistenz und die verstärkte zytotoxische Funktion der TCR-T-Zellen von Medigene zu verbessern und gleichzeitig die immunsuppressiven Effekte der Tumormikroumgebung abzuschwächen.
Neoantigene sind tumorspezifische Antigene, die eine entscheidende Rolle für das Wachstum und die Aufrechterhaltung von Tumoren spielen. Diese Mutationen kommen in vielen soliden Tumoren vor, und ihre Prävalenz variiert je nach Krebsart. Wichtig ist, dass diese Mutationen, sofern vorhanden, in jeder einzelnen Tumorzelle zu finden sind. KRAS-Mutationen gelten als die häufigsten Onkogen-Mutationen bei schwer zu behandelnden soliden Tumoren und kommen bei etwa 30 % der soliden Tumoren vor, z. B. bei Bauchspeicheldrüsen-, Kolorektal-, Endometrium- und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Die weltweite Inzidenz von soliden Tumoren mit KRAS-Mutationen wird auf über 300.000 Patienten geschätzt.
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Über Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von T-Zell-Therapien zur effektiven Krebsbekämpfung spezialisiert hat. Die firmeneigene End-to-End-Technologieplattform, die auf mehreren proprietären und exklusiven TCR-Generierungs- und Optimierungs- sowie Produktverbesserungstechnologien aufbaut, ermöglicht es Medigene, erstklassige differenzierte T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell- (TCR-T) Therapien für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, die sowohl hinsichtlich der Sicherheit als auch der Wirksamkeit optimiert sind. Diese Plattform liefert Produktkandidaten sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Weitere Informationen unter https://www.medigene.de
Über Medigenes End-To-End-Plattform
Medigenes Immuntherapien tragen dazu bei, die körpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten zu aktivieren, indem sie sich T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu Nutze machen. Die End-to-End-Plattform von Medigene kombiniert mehrere exklusive und proprietäre Technologien, um erstklassige TCR-T-Therapien zu entwickeln. Die Plattform umfasst mehrere TCR-Generierungs- und Optimierungstechnologien (z.B. PD1-41BB-Switch-Protein, CD40L-CD28-Switch-Protein, Precision Pairing) und Produktverbesserungstechnologien (z.B. Allogeneic-HLA (Allo-HLA) TCR Priming), um die Entwicklung von differenzierten TCR-T-Therapien zu unterstützen. Partnerschaften mit mehreren Unternehmen, darunter BioNTech, 2seventy bio und Hongsheng Sciences, dienen der weiteren Validierung der Assets und Technologien der Plattform.
Über Medigenes TCR-T-Zellen
T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ansätze von Medigene. Die Immuntherapien von Medigene helfen, die körpereigenen Abwehrprozesse des Patienten zu aktivieren und die T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die Therapien von Medigene rüsten die patienteneigenen T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so TCR-modifizierte T-Zellen mit erhöhtem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient abzutöten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des Patienten gegenüber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu überwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers, ihre genetische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen können Patienten schnell eine große Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur Krebsbekämpfung verabreicht werden.
Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein
Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.
Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.
Der PD1-41BB Switch-Rezeptor von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Rezeptor wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet der Switch-Rezeptor anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch den Switch-Rezeptor übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß – beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
Über Medigenes kostimulatorisches CD40L-CD28-Switch-Protein
Der CD40L/CD40-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Immunregulation und Homöostase. Der CD40L (Ligand) gehört zur Tumornekrosefamilie und wird hauptsächlich von aktivierten T-Zellen exprimiert:
– CD4+ T-Zellen, wobei seine Hauptfunktion in der T-Zell-vermittelten Aktivierung von dendritischen Zellen (DCs) und Monozyten besteht.
– CD8+ T-Zellen und fördert so deren Expansion und Differenzierung durch DCs.
CD40 ist auch auf B-Zellen vorhanden und wird von DCs, Monozyten und Makrophagen sowie von nicht-hämatopoetischen Zellen wie Epithel- und Endothelzellen exprimiert.
Die Expression von CD40 wurde bei einer Vielzahl von soliden Tumoren wie Melanomen, Prostata- und Lungenkrebs sowie bei Karzinomen des Nasopharynx, der Blase, des Gebärmutterhalses und der Eierstöcke nachgewiesen.
CD28, welches auch auf T-Zellen exprimiert wird, liefert kostimulatorische Signale, die für die Aktivierung und das Überleben von T-Zellen erforderlich sind.
Somit spielt der CD40L/CD40-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von T-Zellen.
Der kostimulatorische CD40L-CD28-Switch-Rezeptor von Medigene kann auf verschiedene Arten zu einer Verstärkung der zellulären Immunantwort beitragen.
– CD40L, das auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird, und CD40, das auf DC exprimiert wird, senden ein Signal an die Antigen-präsentierenden Zellen, das zu einer Hochregulation kostimulatorischer Moleküle führt und eine optimale T-Zell-Antwort zusätzlich anregt.
– CD40-exprimierende Tumorzellen können durch direkte Interaktion mit CD40L-CD28-modifizierten T-Zellen in Apoptose gehen, unabhängig vom MHC/Peptid-spezifischen Targeting.
– CD40 befindet sich im TME des Tumorendothels, wo die Interaktion mit CD40L-CD28-modifizierten T-Zellen eine Hochregulation von Adhäsionsmolekülen ermöglicht, wodurch die T-Zell-Infiltration in den Tumor verbessert wird.
Der kostimulatorische CD40L-CD28-Switch-Rezeptor wirkt über DCs und andere Nicht-Tumorzellen und könnte komplementäre Effekte zu anderen Switch-Rezeptoren haben, die ihre Wirkung hauptsächlich über PD-1-exprimierende T-Zellen entfalten.
Über KRAS
KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) gehört zur Gruppe der kleinen sogenannten Guanosin-5′-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-ähnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das Überleben.
Bei Krebserkrankungen ist KRAS häufig verändert, und dies bei einer Vielzahl von oft tödlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs. Mutationen im KRAS-Gen führen zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen fördern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt für TCR-T-Therapien macht. T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bewältigen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die für die Erkennung Oberflächenantigene benötigen und möglicherweise nur begrenzt zugänglich sind, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum an Zielen, einschließlich intrazellulärer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser einzigartigen Fähigkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut für die Bekämpfung von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.
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Medigene
Pamela Keck
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